โชกุนโยะชิโมะชิเกิดเมื่อปีค.ศ. 1386 เป็นบุตรชายคนโตของโชกุนอะชิกะงะ โยะชิมิสึ (ญี่ปุ่น: 足利 義満 โรมาจิ: Ashikaga Yoshimitsu)  ซึ่งเกิดกับภรรยาน้อยคือนางฟุจิวะระ โนะ โยะชิโกะ (ญี่ปุ่น: 藤原 慶子 โรมาจิ: Fujiwara no Yoshiko) มีน้องชายร่วมมารดาคือ อะชิกะงะ โยะชิโนะริ (ญี่ปุ่น: 足利 義教 โรมาจิ: Ashikaga Yoshinori) เนื่องจากโยะชิโมะชิเป็นบุตรชายคนโตของโชกุนโยะชิมิสึจึงได้รับการวางตัวให้เป็นผู้สืบทอดตำแหน่งโชกุน ในค.ศ. 1394 โชกุนโยะชิมิสึผู้เป็นบิดาได้สละตำแหน่งโชกุนให้แก่โยะชิโมะชิ โยะชิโมะชิจึงขึ้นดำรงตำแหน่งโชกุนเมื่ออายุเพียงแปดปี ในขณะที่โยะชิมิสึดำรงตำแหน่งเป็นอดีตโชกุนหรือโอโงะโชะ (ญี่ปุ่น: 大御所 โรมาจิ: Ōgosho) แม้ว่าจะขึ้นดำรงตำแหน่งโชกุนแต่เนื่องจากโยะชิโมะชิยังเยาว์ อำนาจการปกครองจึงยังคงอยู่ที่โอโงะโชะโยะชิมิสึ จนกระทั่งโอโงะโชะโยะชิมิสึถึงแก่อสัญกรรมเมื่อค.ศ. 1408 โชกุนโยะชิโมะชิจึงขึ้นมามีอำนาจอย่างเต็มที่ โชกุนโยะชิโมะชิมีความสัมพันธ์ที่ไม่สู้ดีนักกับบิดาของตนคือโอโงะโชะโยะชิมิสึ โอโงะโชะโยะชิมิสึโปรดปรานอะชิกะงะ โยะชิซึงุ (ญี่ปุ่น: 足利 義嗣 โรมาจิ: Ashikaga Yoshitsugu) น้องชายต่างมารดาของโชกุนโยะชิโมะชิเป็นอย่างมาก

ในค.ศ. 1409 จีนราชวงศ์หมิงส่งคณะฑูตมายังรัฐบาลโชกุนที่เมืองเกียวโตแต่โชกุนโยะชิโมะชิกลับปฏิเสธไม่รับฑูต ฝ่ายจีนยังคงพยายามที่จะส่งคณะฑูตมาอีกหลายครั้งแต่ไม่ประสบผล โชกุนโยะชิโมะชิดำเนินนโยบายที่ตรงกันข้ามโชกุนโยะชิมิสึผู้เป็นบิดาในการตัดสัมพันธ์กับราชวงศ์หมิง แม้ว่าโชกุนโยะชิโมะชิยังคงธำรงความสัมพันธ์กับราชวงศ์โชซ็อนของเกาหลีเอาไว้

ในค.ศ. 1398 พระเจ้าแทโจแห่งโชซ็อนทรงส่งราชทูตพัคทงชี (Pak Tong-chi) เข้ามาเจริญสัมพันธไมตรีกับญี่ปุ่น เพื่อประสานความร่วมมือในการปราบปรามโจรสลัดญี่ปุ่น หรือ วะโก (ญี่ปุ่น: 倭寇 โรมาจิ: Wakō)  ซึ่งปล้นสะดมเมืองท่าต่างๆของจีนและเกาหลีสร้างความเสียหาย ซึ่งรัฐบาลโชกุนอะชิกะงะได้ตอบรับคำเสนอแต่การปราบปรามโจรสลัดญี่ปุ่นเป็นไปอย่างไม่คืบหน้า จนกระทั่งในค.ศ. 1419 พระเจ้าแทจงทรงตัดสินพระทัยส่งทัพเรือเกาหลีนำโดยแม่ทัพ ลีจงมู (Yi Jong-mu) เข้ารุกรานเกาะสึชิมะเพื่อปราบปรามโจรสลัดญี่ปุ่น เรียกว่า การรุกรานปีโอเอ (ญี่ปุ่น: 応永の外寇 โรมาจิ: Ōei no gaikō) แม่ทัพลีจงมูนำทัพเรือเกาหลีเข้ารุกรานและปล้มสะดมเกาะสึชิมะ จากนั้นรัฐบาลโชกุนฯและราชสำนักโชซ็อนจึงเจรจาสงบศึก

ในภูมิภาคคันโต มีผู้สำเร็จราชการแทนโชกุนเรียกว่า คันโตคุโบ (ญี่ปุ่น: 関東公方 โรมาจิ: Kantō kubō) ซึ่งพำนักอยู่ที่เมืองคะมะกุระและมีอำนาจเหนือซะมุไรในภูมิภาคคันโตและภาคตะวันออกทั้งมวล ด้วยอำนาจอันมหาศาลของคันโตคุโบ ทำให้คันโตคุโบกลายเป็นคู่แข่งทางการเมืองของรัฐบาลโชกุนที่เมืองเกียวโต ในค.ศ. 1416 คันโตคุโบอะชิกะงะ โมะชิอุจิ (ญี่ปุ่น: 足利持氏 โรมาจิ: Ashikaga Mochiuji) เกิดความขัดแย้งกับอุเอะซุงิ เซ็งชู (ญี่ปุ่น: 上杉 禅秀 โรมาจิ: Uesugi Zenshū) ซึ่งเป็นข้ารับใช้ของโมะชิอุจิเอง อุเอะซุงิ เซ็งชู จึงก่อการกบฎยกทัพเข้ายึดเมืองคะมะกุระ ทำให้คันโตคุโบโมะชิอุจิต้องหลบหนีออกจากเมืองคะมะกุระ ในค.ศ. 1417 โชกุนโยะชิโมะชิส่งทัพของรัฐบาลโชกุนฯเข้ายึดเมืองคะมะกุระคืนจากอุเอะซุงิเซ็งชูได้สำเร็จ และช่วยเหลือให้คันโตคุโบโมะชิอุจิกลับเข้าเมืองตามเดิม และเนื่องจากอุเอะซุงิ เซ็งชู นั้นเป็นพ่อตาของอะชิกะงะ โยะชิซึงุ น้องชายต่างมารดาและคู่แข่งทางการเมืองของโชกุนโยะชิโมะชิ โชกุนโยะชิโมะชิจึงตั้งข้อหาน้องชายของตนว่าเป็นกบฎและส่งคนไปสังหารโยะชิซึงุในค.ศ. 1418

ค.ศ. 1423 โชกุนโยะชิโมะชิ สละตำแหน่งให้แก่บุตรชายของตนคือ อะชิกะงะ โยะชิกะซุ (ญี่ปุ่น: 足利 義量 โรมาจิ: Ashikaga Yoshikazu) ขึ้นเป็นโชกุนคนต่อมา ส่วนอดีตโชกุนโยะชิโมะชิดำรงตำแหน่งเป็นโอโงะโชะเฉกเช่นเดียวกับบิดา แต่ทว่าโชกุนโยะชิกะซุดำรงตำแหน่งโชกุนได้เพียงสองปีก็ถึงแก่อสัญกรรมในค.ศ. 1425 โอโงะโชะโยะชิโมะชิจึงต้องกลับมาทำหน้าที่ของโชกุนอีกครั้ง หลังจากนั้นอีกสามปี โอโงะโชะโยะชิโมะชิก็ถึงแก่อสัญกรรมในค.ศ. 1428 อะชิกะงะ โยะชิโนะริ ผู้เป็นน้องชาย จึงขึ้นดำรงตำแหน่งโชกุนต่อมา